卡托普利缓释片处方及制备工艺的优化

时间: 2017-10-23 12:00:12 来源:未知 作者:admin 点击:20 次
  

                      作者:高迎春,文爱东,蒋永培,赵磊

【关键词】  ,卡托普利
    关键词: 卡托普利;缓释制剂;体外释放度;制备 
    摘 要:目的  制备卡托普利缓释片剂. 方法  以体外释放度为筛选指标,通过三因素多水平的随机试验设计,比较研究不同的缓释材料(羟丙基甲基纤维素,黄原胶,聚丙烯酸树脂II号,乙基纤维素,十八醇)与工艺路线(粉末直接压片,湿法制粒,熔融制粒)的优劣,并在此基础上对填充剂(淀粉,乳糖,硫酸钙)进行筛选. 结果  最佳处方及制备工艺为:羟丙基甲基纤维素为缓释材料,粉末直接压片法为工艺路线,乳糖为填充剂.此外,聚丙烯酸树脂II号也具有较好的缓释作用. 结论  用优化的处方,工艺制备的三批卡托普利缓释片体外释放良好,符合Higuchi方程,持续释药12h以上.
      
  Keywords:captopril;sustained-release preparation;dissolu-tion;preparation
     
  Abstract:AIM To prepare captopril sustained-release tablets.METHODS With dissolution as the screening guideline,matrix materials(HPMC,XG,EII,EC,OA)and technical routine(direct compression method,wet granula-tion method,melting granulation method)were selected to design two-factor-multilevel complete random experiment.After these,the fillers(Starch,Lactose,CaSO4 )were sifted with the same guideline.RESULTS The optimal formula-tion and technology were as follows:H
PMC as the matrix material,Lactose as the filler and direct compression as the technical routine.Besides these,EII was also a rather good sustained release matrix material.CONCLUSION Three bates of Cap sustained release tablets prepared according to this optimal formulation and technology conform to Higuchi equation and the drug can be sustainedly released over12h in vitro.
     
  0 引言
     
  水溶性药物卡托普利(captopril,Cap)糖衣片或普通片,由于其生物半衰期仅为1.9h,需要日服3次,当摄入总量为37.5~75.0mg时作用仅可维持6~8h.单剂量po50mg,峰浓度可达600μg・L-1 以上[1] ,而其治疗浓度为50μg・L-1 .这种较大的峰谷浓度差别可能是引起眩晕,头疼,肠胃道紊乱等不良反应的原因.为减少峰谷差异及给药次数,减轻不良反应,有必要将其制为缓释剂型.国外已有Cap缓释胶囊上市[2] ,由于水溶性药物本身溶出很快,其释放较难被阻滞,国内尚无Cap的缓释品种上市.故借鉴国内外Cap缓释制剂处方、制备工艺[3-6] ,研制了Cap缓释骨架片.其经验对选择水易溶性药物的缓释材料,工艺路线等有一定的参考意义.
     
  1 材料和方法
     
  1.1 材料  LC-10AVP HPLC系统,配class-Vp色谱工作站(日本岛津公司);Model SF-83片剂释放仪(上海医械专机厂);ZP-19旋转式压片机(上海第一制药机械厂);羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC,山东瑞泰纤维素公司);黄原胶(xanthan gum,XG,江苏金湖黄原胶厂);丙烯酸树脂II号(eudragit II,EII,江苏连云港制碘厂);十八醇(octadecyl alcohol,OA,分析纯,西安化学试剂厂);乙基纤维素(ethylcellulose,EC,山东瑞泰纤维素公司);淀粉(陕西黄河制药厂);硫酸钙(广东台山新宇制药厂);乳糖(河南焦作化工三厂);卡托普利(常州制药厂);其他试剂为分析纯. 
  1.2 方法
     
  1.2.1 处方工艺筛选与随机试验  Cap易溶于水,要制备其缓释片剂,必须控制其在消化液中的释放度(30%70%)以确保制剂的生物利用度.故需选择最佳的片剂处方及工艺路线,以释放度为基础设计的综合评分Y值(Y=Q10h -[(Q2h -30)2 +(Q5h -50)2 ]1/2 )为筛选指标,对缓释材料(A)及工艺路线(B)进行了两因素多水平的完全随机试验设计[Tab1,2(1~9)],并在此基础上,固定A,B因素对C因素填充剂进行了筛选[Tab2(10~12)].为控制A因素的影响,各个缓释材料在片剂中的用量相同.其中综合评分Y值参考了法莫替丁缓释片综合评分的设计思想[13] ,并基于以下考虑,根据中国药典2000年版要求,缓释片应于2h时释放30%左右,5h时释放50%左右为宜,故以此作为Q2h 和Q5h 的期望值,[(Q2h -30)2 +(Q5h -50)2 ]1/2 反映了2h和5h时释放度的偏差,此偏差愈小愈佳;10h时应释放70%以上,Q10h 应愈大愈佳,故令Y=Q10h -[(Q2h -30)2 +(Q5h -50)2 ]1/2 可与释放度一起描述缓释片的体外释放情况.
     
  表1 因素与水平的划分 略
         
  表2 处方及工艺随机试验计算表 略
         
  1.2.2 释放度测定  紫外扫描表明Cap在203nm处有吸收峰,但受波长影响大,吸收值不稳定,且某些辅料在此低波长下也有少量吸收,故参考美国药典 (USP24)采用HPLC法作为该药骨架片释放度的测定方法,检测波长:210nm,吸收值稳定;同时可将辅料与主药分离,避免辅料干扰测定.分别量取0.1mol・L-1 的盐酸溶液(人工胃液)750mL注入杯中,恒温(37±0.5)℃,采用浆法,转速50r・min-1 .取绕以等长等质量的不锈钢丝的药片投入杯中,开始计时,于设定时间抽取释放液2mL,同时补加人工胃液2mL,用0.48μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,留续滤液待测.2h时,取样完毕,并补充介质后,向杯中加入0.2mol・L-1 磷酸钠溶液250mL,使释放介质成为pH6.8的人工肠液.此后,同前于设定时间点取样,但补充介质为pH6.8的人工肠液.各时间点取样完毕后,即进样50μL测定,由标准曲线计算释放度.
     
  1.2.3 体外分析方法  色谱条件色谱柱:Hypersil ODS C18柱(150mm×4.6mm,5μm),大连依利特科学仪器有限公司;流动相:甲醇∶水∶磷酸=350∶650∶0.3;检测波长:210nm;流速1.0mL・min-1 ;柱温:室温;进样量:50μL.标准曲线的制作精密称取Cap原料药(含量为98.9%)约为12mg于100mL容量瓶中,用溶出介质溶解后定容,得Cap母液.将此母液用溶出介质按1/2浓度逐步稀释,得到4~60mg・L-1 的一系列标准溶液,各进样50μL,将浓度(c,mg・L-1 )对峰面积(A)作回归,得c=0.74665+1.2586×10-5 A,r=0.9998.色谱方法评价经考察该方法在4~60mg・L-1 浓度范围内线性良好,专属性较高.辅料对测定无干扰,Cap的保留时间为5.035min.该方法高,中,低3个浓度的平均回收率为97.9%.相对标准偏差均小于2%.日内、日间精密度RSD均小于3%.方法的检测限为1mg・L-1 ,小于待测药物的量.
     
  1.2.4 处方及工艺评价  根据初试结果,拟定最佳处方及工艺路线,填充剂,重复做3批样品,并对其释放度,重现性进行评估.
     
  2 结果
     
  根据实验设计,将12个处方的片剂分别按指定工艺压片,并测定其在2,5和10h的溶出样品,计算相应的累积释放百分率(Q2h ,Q5h ,Q10h )及各处方的综合评分(Y值)(Tab2).从而可得出各因素相应水平的综合评分均值(Tab3).
      
  由Tab2和3中数据可知.以综合评分最高为判断标准,应选A因素的1水平,B因素的1水平,C因素的2水平,即A1,B1,C2.据此优化条件制备的3批样品片形佳,释放特性、重现性皆良好(Tab4). 

联系我们Contact

企业QQ号码:4000290153
企业QQ咨询:
全国免费电话:400-029-0153
邮箱地址: 4000290153@b.qq.com
为了确保您的论文能够顺利通过审核,
请您在与客服老师沟通时务必要总结清楚您的论文要求。

南海代写论文网