肺缺血再灌注损伤作用机制及常见临床药物对其保护作用

时间: 2017-11-05 01:00:03 来源:未知 作者:admin 点击:56 次
   【摘要】肺移植、体外循环手术等,造成肺缺血然后重新灌注后,肺缺血引起的肺损伤不但没有减轻,反而加重肺损伤的现象称为肺缺血再灌注(I/R)损伤。作者综合近几年文献对肺I/R的产生机制以及常见临床药物对肺I/R的保护作用机制予以系统性回顾,旨在对临床相应手术中肺保护提供参考。
【关键词】缺血/再灌注  肺损伤  临床药物 保护作用
        肺移植、体外循环手术等,造成肺缺血然后重新灌注后,肺缺血引起的肺损伤不但没有减轻,反而加重肺损伤的现象称为肺缺血再灌注(I/R)损伤。近年来肺动脉血栓内膜剥脱术、肺移植、体外循环手术等心胸外科手术得到了广泛开展,肺外组织器官缺血再灌注导致的肺组织损伤情况也逐渐增多。因此肺缺血-再灌注损伤的问题逐渐受到重视。
        目前认为,肺缺血-再灌注损伤的机制有以下几点:
        1. 氧自由基及脂质过氧化反应。
        2. 细胞内钙稳态失调。
        3. 中性粒细胞大量浸润引起的过度炎症反应
        4. 参与肺缺血再灌注损伤体液因子的作用。
        5. 细胞凋亡与肺缺血在灌注损伤。
        6. 信号转导通路
        而其中前三点在肺缺血在灌注损伤中的作用均与细胞因子密切相关,细胞因子按其作用一般分为3类:
        1. 具有免疫调节活性的细胞因子:主要包括肿瘤坏死因子(TNF),干扰素(IFN)和一组白细胞介素(IL)
        2. 趋化性细胞因子:主要参与炎细胞的游出与活化。
        3. 具有造血活性的细胞因子。
        参与肺缺血在灌注损伤过程的主要是前两类,张涛等研究发现[1],肺I/R组TNF-a,IL-6,IL-8的含量均高与对照组。TNF-a是参与炎症损伤过程的重要细胞因子,可以通过多种途径引起肺损伤[2][3]:刺激粒细胞和单核巨噬细胞释放炎症介质,并使炎症信号产生级联放大作用,直接损伤内皮细胞,使毛细血管通透性增高。Khimerko等[4]的研究也发现, TNF-a是短期缺血过程中肺内皮细胞损伤引起的炎症反应的一种重要因子。IL一8是一种中性粒细胞趋化因子,在体内可由中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞及血管内皮细胞等产生。肺I/R损伤可激活PMN和EC释放IL一8,IL一8可进一步诱导PMN的迁移、粘附和浸润。Serrickccm[5]兔实验表明,移植肺BAL中TNF?a、IL一2、IL一6、IFN一7早期明显升高,兔肺I/R损伤时肺内显著增加,(IL一8为PMN的主要趋化因子),给予IL一8单克隆抗体可减轻PMN在肺内的浸润从而减轻肺损伤。TNF是肺I/R损伤时最早释放的细胞因子,可能是其他多种细胞因子的启动因子,可上调其余细胞因子的产生。TNF?a在血浆中的增高不如肺组织内增高明显,说明了肺I/R时肺内的炎性因子主要由肺内产生并存留在肺组织内,提示细胞因子的自分泌、旁分泌活性在肺I/R过程中起重要作用[6]。
        目前较为常见且研究比较广泛的对肺I/R具有保护作用的临床药物主要有以下几种:
        1. 地塞米松  能通过抑制诱导型一氧化氮合酶的表达而减轻I/R带来的肺损伤,而一氧化氮合酶的另一个亚型内皮型一氧化氮合酶在肺I/R中也起重要作用。大剂量、小剂量地塞米松组肺组织中诱导型一氧化氮合酶表达较I/R损伤组是上升的,大剂量组更加明显,提示地塞米松可以促进诱导型一氧化氮合酶表达,进而减轻缺血再灌注引起的肺损伤[7] 。
        2. 异丙酚  异丙酚可能通过抗氧化作用和抑制中性粒细胞激活,减轻肺缺血再灌注损伤,发挥对肺的保护作用[8]。
        3. 米屈肼  米屈肼作用部位在线粒体,可从细胞水平改善能量代谢。其机制可能与以下三点有关[9]:① 米屈肼为肉毒碱结构类似物,其作用部位位于线粒体,可以竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶,进而抑制肉毒碱的合成以及肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的穿梭,在细胞水平改善能量代谢;②促使缺氧肺组织的能量代谢,从脂肪酸氧化转为的葡萄糖氧化(即糖酵解),而后者需氧量更少,故本品具有抗缺氧作用。而糖酵解生成的丙酮酸又可作为抗氧化剂而起到抑制自由基的作用,从而减轻肺I/R损伤;③抑制肉毒碱乙酰转移酶活性,提高乙酰胆碱在线粒体内各种代谢途径的利用率,抑制ATP和ADP浓度下降,保持细胞能量供应。

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